Ex-policial que se aposentou em um templo Shaolin após o assassinato de sua esposa pelas mãos de um criminoso que havia escapado, Nathan encontra trabalho em uma agência de detetives particulares para pagar as contas médicas de sua filha, que testemunhou a morte da mãe.

No século XXII, a civilização é dominada pela tecnologia e constantemente enfrenta problemas como a poluição e o poder excessivo da mídia de massa. O Estado, enfraquecido pela corrupção e leis ultrapassadas, delegou o combate ao crime a agências privadas especiais de "segurança e vigilância". Nathan Never trabalha para uma delas, a Agência Alfa.

Neste futuro, as cidades assumiram a aparência de megalópoles em expansão. Aquela onde Nathan vive e trabalha não tem nome. Ela, ou melhor, "ela", é simplesmente "a Cidade", claramente inspirada na Los Angeles de "Blade Runner" e na Gotham City de "Batman: O Cavaleiro das Trevas", de Frank Miller. Uma aglomeração urbana construída em múltiplos níveis, o nível mais baixo, abandonado há anos, tornou-se uma espécie de "terra de ninguém", onde se refugiam todos os tipos de vagabundos e criminosos que fogem da lei. Há, no entanto, vislumbres de uma espécie de Velho Oeste de terras queimadas pelo sol e pela radioatividade (como a Austrália em "Mad Max") e aventuras de "atmosfera zero" na Lua (lar de assentamentos de mineração e uma superprisão) ou em estações orbitais, verdadeiras ilhas espaciais suspensas na escuridão do cosmos.

Nathan possui a força física e o atletismo que vêm do treinamento. Ele não possui implantes biônicos nem poderes extrassensoriais. Ele só usa uma arma quando não tem alternativa. Na Agência Alpha, ele conheceu, entre outros, o gênio da computação Sigmund Baginov e Rebecca "Legs" Weaver , uma colega e amiga com quem desenvolveu um relacionamento próximo, mas sem laços românticos. Mais tarde, ela deixou a Agência Alpha para fundar sua própria "Agência".

Nathan Never foi criado por Michele Medda , Antonio Serra e Giuseppe (Bepi) Vigna , um trio de autores que já atuavam há algum tempo na Sergio Bonelli Editore como roteiristas de Dylan Dog e Martin Mystère .